O sistema endocanabinóide como um novo alvo terapêutico
MANUEL GUZMAN
Professor do Departamento de Bioquímica e Molecular, Faculdade de Química, Universidade Complutense de Madrid Biologia
A maconha (Cannabis sativa L.) tem sido utilizada tanto medicamente e recreativa durante séculos.
Hoje sabemos que os seus componentes ativos (canabinóides) atuam no
corpo através de receptores específicos (receptores canabinóides), que
normalmente são ativados por moléculas endógenos (endocanabinóides) e
criticamente regulam a neurotransmissão em muitas regiões do sistema
nervoso central.
Estes resultados contribuíram para um renascimento do estudo das
potenciais aplicações terapêuticas dos canabinóides, que agora é um
assunto de intenso debate social científico e clínico.
Os canabinóides e endocanabinóides
A maconha (Cannabis sativa L.) é a droga ilícita mais consumida no Ocidente. Quimicamente falando, é a única espécie do reino vegetal, para o que sabemos agora produz " canabinóides ", uma família de moléculas que sabemos quase uma centena de representantes diferentes. Embora não tenham estudado em detalhes as propriedades farmacológicas da maioria destes compostos, é amplamente aceito que o D 9-tetrahidrocanabinol ( THC) é o mais importante, devido tanto à sua alta abundância na planta e seu alto poder de ação.
Outros canabinóides tais como o canabinol e o canabidiol, pode também
aparecer em níveis significativos na planta e as suas preparações, mas o
seu poder de acção é acentuadamente menor do que a de THC.
Uma vez que cerca de 20 anos atrás, o THC exerce uma variedade de
efeitos, tanto no sistema nervoso central e em vários locais
periféricos, uma vez que é semelhante a uma família de moléculas
produzidas pelo corpo e, portanto, imita cuja acção. Estas moléculas são denominadas por este " canabinóides endógenos "ou" endocannabinoids
"e, em termos químicos, é mais de uma família de derivados bioactivos
de ácido araquidónico, o qual é utilizado como um precursor para a
geração de um grande número de mensageiros químicos em nosso corpo. Especificamente, os compostos compreendendo dois endocannabinoids natureza eicosanóides: em primeiro lugar, a N-arachidonylethanolamine (AEA), isto é, a amida de ácido araquidônico e etanolamina (geralmente conhecidos como " anandamida
", com o" amida "sufixo denotando a ligação química característica na
molécula, e sânscrito prefixo "Ananda", que significa "arrebatamento" ou
"prazer doméstica", referindo-se aos efeitos que a ingestão de
maconha). Além disso, o 2-arachidonoylglycerol (2-AG), a saber, o éster de ácido araquidónico e o grupo hidroxilo na posição -2 do sn glicerol. Receptor canabinóide
Os canabinóides da C. portanto sativa agir no corpo através dos mesmos alvos moleculares canabinóides endógenos. Estes receptores específicos na membrana plasmática de nossas células e são chamados de " receptores de canabinóides
"(receptores CB abreviados), que existem hoje dois tipos moleculares
bem caracterizados e funcionalmente falando: o tipo de receptor
canabinóide 1 ou CB 1 do receptor , e o receptor de canabinóides tipo 2, ou do receptor CB 2 .
No entanto, é possível que existem no corpo outros receptores, como
alguns ainda acoplada órfãos proteína G (por exemplo, GPR55) receptores
ou certos canais iônicos (por exemplo, TRPV1), que medeiam algumas das
ações de (endo) canabinóides .
Os receptores canabinóides pertencem à superfamília dos receptores do corpo principal, os receptores acoplados à proteína G , e de sinal, principalmente através de proteínas G.
Assim, os receptores de canabinóides modulam vias de sinalização
intracelular de grande importância que a via clássica da
adenilil-ciclase de cAMP, proteína quinase A, e, tal como discutido a
seguir, também afecta alguns canais de condutância de Ca 2 + e K +. Além disso, o nosso grupo ajudou a caracterizar o acoplamento do CB 1 e CB 2
receptores para outras vias de comunicação intracelular como o
fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt, a cascata de proteína-quinases
activadas por mitogénios, ERK (cinase regulada por sinal extracelular, regulada por sinal extracelular quinase) proteína activada pelo stress cascatas de cinase de JNK (quinase N-terminal de c-Jun, c-Jun, cinase N-terminal) e p38, e a geração de ceramida esfingolipídico mediador. Estes e outros mecanismos envolvidos no controlo de diversas funções celulares por receptores de canabinóides.
Como parece lógico, somente os tecidos do corpo que possuem receptores
específicos para os canabinóides são alvos de ação desses compostos. Especificamente, a maioria dos efeitos de canabinóides são mediados pelo receptor CB 1,
originalmente chamado de "receptor canabinóide host" para sua
localização principalmente cerebral, mas hoje eu sei que tem uma
localização muito onipresente.
Este receptor é particularmente abundante em áreas do sistema nervoso
central envolvido no controlo da actividade motora (gânglios basais,
cerebelo), de memória e de aprendizagem (córtex, hipocampo), emoções
(amígdala), percepções sensoriais (tálamo) e várias funções autonômicas e
endócrino (hipotálamo, medula), o que explica, logicamente, que os
endocanabinóides modular esses processos e maconha interfere com eles. O receptor CB 1
também está presente, por exemplo, terminais de nervos periféricos que
inervam a pele e o tracto gastrointestinal, os sistemas circulatório e
respiratório, bem como em vários tecidos e órgãos, tais como o endotélio
vascular, osso, testículos, útero, olhos, fígado e tecido adiposo.
O receptor CB 2, originalmente chamado de "receptor canabinóide periférico" versus "receptor canabinóide Central" (CB 1), mostra uma distribuição mais restrita do que o receptor CB 1,
e é principalmente presentes no sistema imunitário, tanto em células de
periféricos (tais como linfócitos e monócitos / macrófagos) e em
tecidos (por exemplo, o baço e os gânglios linfáticos). Assim, este receptor está envolvido na modulação da resposta imune pelas (endo) canabinóides.
Sistema endocanabinóide
Endocanabinóides juntamente com os seus receptores e sistemas específicos de síntese e degradação no corpo são chamados " canabinóide "ou" sistema endocanabinóide ".
Este sistema (ou, pelo menos, alguns dos seus componentes) aparece tão
altamente conservada na maioria dos animais, pelo menos em todos os
deuterostómios, e funcionar muito melhor estabelecida é proporcionar um
mecanismo de neuromodulação retrógrado no sistema nervoso centro.
Assim, quando vários receptores de neurotransmissores sobreactivan na
membrana plasmática de um neurônio pós-sináptico precursores
sintetizados este endocanabinóides e clivada para liberar para os
endocanabinóides fenda sináptica funcionalmente ativos.
Isto acontece, por exemplo, após a ligação de certos neurotransmissores
tais como ionotrópicos de glutamato metabotrópico ou seus receptores,
resultando numa melhoria da concentração citoplasmática de Ca2 +. Os endocanabinóides agem como mensageiros retrógrados então químicos, ou seja, se ligam a receptores CB 1 no neurônio pré-sináptico, o que induz tal que dificulta a entrada de Ca 2 + íons (o fechamento de canais de Ca 2 +
sensível potencial) e a saída de iões de K + (através da abertura de
canais de K + rectificadores proteínas G sensíveis) é facilitada. Isso dificulta a despolarização da membrana plasmática e inibe processos de exocitose. Desta forma, a libertação de um neurotransmissor blocos (tal como glutamato, neste exemplo) correspondente.
A ação neuromodulador endocanabinóide, como a de muitos outros
neurotransmissores e neuromoduladores, termina a sua recaptação celular
através de um sistema de transporte de membrana plasmática e degradação
intracelular subseqüente, que é fornecido por uma família de lipases
entre que os ácidos graxos amida hidrolase (hidrolases ácido graxo amida, FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL) são a melhor caracterizada a quebra AEA e 2-AG, respectivamente.
O receptor canabinóide CB 1
é geralmente um dos tipos de receptores mais altamente expressos no
sistema nervoso central e, em particular, é acoplado à proteína G de
receptores pré-sinápticos abundante no cérebro adulto de mamíferos
estudados até agora, estar presente Como já mencionado, em quase todas
as regiões deste órgão. A localização sináptica do receptor CB 1
foi exibido pela primeira vez em terminais do axônio de interneurônios
do hipocampo, e hoje muitos exemplos de outros neurônios GABAérgicos são
conhecidos (por exemplo, cortical e estriatal) e glutamatérgica (por
exemplo, cortical, do hipocampo , as vias do hipotálamo e cerebelo) a
montante ou subcorticais (por exemplo, terminais colinérgicos,
noradrenérgicos e serotoninérgicos), que expressam grandes quantidades
de receptores pré-sinápticos CB1. Para além desta função de localização nos terminais pré-sinápticos, descrito a presença de receptores CB 1, em alguns neurónios pós-sinápticos, cuja activação inibe a Ca2 + canais potencial sensível ionotrópicos do glutamato do tipo N-metil-D-aspartato . Receptor CB1
do sistema nervoso central são também expressos em astrócitos, que
podem controlar a contribuição destas células trófico para os neurónios e
os processos de comunicação sinápticas entre os dois tipos de células,
bem como oligodendrócitos e células endoteliais vasculares. Finalmente, canabinde CB 2
receptor é expresso nas células da microglia, os macrófagos residentes
de tecido nervoso, onde inibe a activação destas células e, portanto,
produz uma diminuição na libertação de citoquinas pró-inflamatórias e as
espécies de oxigénio reactivo e de azoto, que por sua vez leva a uma
atenuação de processos neuro-inflamatórios. Todos estes efeitos ação complementar exercida retrógrada endocanabinóides mensageiro sináptica plasticidade e função neuronal.
Finalmente, é importante mencionar que o sistema endocanabinóide não só
é expressa no sistema nervoso adulto, mas, como foi demonstrado pelo
nosso grupo e outros laboratórios, o mesmo acontece com o cérebro em
desenvolvimento, em que a evidência de um padrão de distribuição "
atípico ", uma vez que, por exemplo, durante o pré-natal fases do
receptor CB 1 é abundante em células progenitoras neurais e formando projecções axonais em áreas de matéria branca.
Estudos recentes sugerem que, durante o desenvolvimento do cérebro, o
sistema endocanabinóide controla os processos-chave, tais como a
proliferação, migração, diferenciação e sobrevivência das células
neurais e alongamento e fasciculação dos axônios ea formação de conexões
sinápticas durante o estabelecimento da padrões morfogenéticos do
sistema nervoso.
Potenciais aplicações terapêuticas dos canabinóides
Marijuana e suas preparações têm sido utilizados na medicina para, pelo menos, 50 séculos.
Descobertas recentes no conhecimento do sistema endocanabinóide
descritas acima têm contribuído para o renascimento do estudo de
possíveis aplicações terapêuticas dos canabinóides , que agora é um vasto campo científico do debate social e clínica.
Com base na demonstração de que a função de modulação endocannabinoids
exercer sobre diversas funções do cérebro, tem-se sugerido que o
potencial de manipulação terapêutica farmacológica dos seus níveis ou a
administração de agonistas de canabinóides (quer cannabinoids planta,
canabinóides sintéticos bem) poderia ser o tratamento de diversas
doenças que afectam o sistema nervoso.
Em algumas destas doenças e foram capazes de mostrar que existem
alterações na expressão de receptores de canabinóides e / ou níveis de
endocanabinóides em certas áreas do cérebro, o que justificaria o estudo
farmacológico deste sistema. Por exemplo, e em geral, os canabinóides exercer efeitos analgésicos que os tornam úteis no tratamento da dor . Eles também podem ser úteis no tratamento de processos neuroinflammation , que a administração iria resolver algumas consequências típicos de tais perturbações.
Hoje sabemos também que, sob certas janelas terapêuticas, os
canabinóides são capazes de proteger os neurônios contra diversas
situações de dano, o que poderia ser de interesse para o tratamento de
episódios agudos de danos cerebrais e, talvez, doenças neurodegenerativas .
Seu envolvimento em processos de memória sugere que os canabinóides
podem ser úteis em distúrbios como a extinção de memórias aversivas em
situações de estresse pós-traumático .
De igual modo, a presença de receptores de canabinóides nas regiões
límbicas do hipotálamo anterior e permitir a manipulação destes
receptores pode ser uma abordagem farmacológica relevante no tratamento
de desordens alimentares e metabólicos e fenómenos compulsivos associados com a dependência de drogas . 
Apesar de tudo isto, o uso clínico de canabinóides e de outros
compostos que afectam a sinalização cannabinérgica é hoje dia muito
restrito. Hoje é permitido em alguns países, a cápsula prescrição THC ( Marinol ) eo nabilone canabinóide sintético ( Cesamet
) e isenção de preparações de maconha medicinal padronizados para
inibir náuseas e vómitos, estimulando o apetite e reduzir caquexia em
pacientes com câncer ou AIDS. Aprovou recentemente uma nova droga canabinóide, o Sativex
, spray mucosa-ouro composto de extratos ricos em THC e canabidiol
cannabis para o tratamento da dor oncológica e neuropática (até agora só
no Canadá) e espasticidade associada a A esclerose múltipla (em vários
países, incluindo a Espanha). Existem outras possibilidades terapêuticas dos canabinoides que ainda estão em várias fases de ensaios clínicos.
Os canabinóides são substâncias bastante seguros no contexto da
aplicação clínica, mas a sua utilização para fins médicos é parcialmente
prejudicado por seus efeitos psicoativos
não permitidos, entre os quais incluem afetivo (humor), somática
(sonolência, falta de coordenação motora), sensoriais (alterações na
percepção temporal e espacial, desorientação) e cognitiva (lapsos de
memória, confusão).
Embora estes efeitos colaterais podem ser transiente e ser dentro da
gama aceite para outras drogas, é claro que, pelo menos para certos
doentes e doenças, é desejável a criação que faltava canabinóides acções
psicotrópicas. Uma vez que estes dependem do CB Central 1 receptores, a escolha lógica seria a de evitar a ativação desses receptores (desde que a condição em causa fazer viável). Canabinóides Assim, por exemplo, estão a ser concebidos para se ligarem selectivamente canabinde CB 2 do receptor e que não atravessam a barreira sanguínea do cérebro e, consequentemente, não atingem o sistema nervoso central.
Além disso, os animais administração experimental de inibidores de
degradação (recaptura ou hidrólise intracelular) de endocanabinóides
permitiu alcançar níveis elevados destes compostos em contextos
espaço-temporais restritos e, induzindo, assim, efeitos bradiquinésicos
por exemplo, ansiolíticos ou analgésicos, sem efeitos secundários
notáveis. Este tipo de compostos não foi, no entanto, o objecto de ensaios clínicos de sucesso.
Neste contexto, o conhecimento geral do campo, nosso grupo de pesquisa
começou a estudar cerca de 15 anos e os mecanismos moleculares pelos
quais os canabinóides, tanto endógena como planta, agir no corpo.
Mais especificamente, o foco foi elucidar se estes compostos são
capazes de alterar alguns processos fundamentais da biologia das
células, tais como a proliferação, diferenciação e sobrevivência,
especialmente (mas não exclusivamente) no sistema nervoso.
A compreensão destes eventos é essencial para o conhecimento preciso
dos processos biológicos, tais como o desenvolvimento do sistema
nervoso, assim como para a caracterização da etiologia e progressão de
doenças neurodegenerativas (caracterizados pela disfunção e perda de
células nervosas) e processos oncologia (caracterizada por excessiva
proliferação e sobrevivência de células) e, portanto, para a concepção
racional de terapias para a doença. Estes três paradigmas específicos formam a base de grandes projectos de investigação que o nosso grupo realizadas hoje.
Por exemplo, e de forma muito breve, durante este tempo, observou-se
que, após a ligação aos seus receptores, os canabinóides modular muitas
vias de sinalização intracelular, em diferentes tipos de células
neuronais, o que resulta em efeitos tais como a estimulação proliferação
de células neurais para gerar neurônios e neuroglia, a proteção e
sobrevivência de neurônios e células da glia, inativação de células
microgliais e indução de morte celular programada tumor de origem glial
(glioma) células progenitoras.
Estes eventos celulares têm uma relevância fisiológica clara em animais
de laboratório, em que é observada a forma como o canabinóide, por
exemplo, monitorizar o desenvolvimento do córtex cerebral, e contribuir
para a protecção da regeneração nervosa em situações de danos nos
tecidos, e inibe a o crescimento do tumor maligno. Bibliografia
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